浙江大學(xué)：人體最大“信號接收器”實現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)節(jié)

中國教育報-中國教育新聞網(wǎng)訊（記者 蔣亦豐）最近，浙江大學(xué)迎來新年的首篇Nature，標(biāo)志著一項全新技術(shù)路線的誕生——G蛋白偶聯(lián)受體外骨骼蛋白。

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）作為人體最大的“信號接收器”，通過七次跨膜螺旋，調(diào)控著感覺、情緒、心血管、代謝等幾乎所有關(guān)鍵的生命過程，是全球超三成上市藥物的藥物靶點。

然而在臨床上，已知上百種由基因突變導(dǎo)致的疾病，會導(dǎo)致這一“信號接收器”的零件發(fā)生卡滯或錯位，造成患者長期而頑固的癥狀負(fù)擔(dān)。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、良渚實驗室張巖團隊聯(lián)合計算機學(xué)院人工智能所章敏團隊提出一個大膽設(shè)想：嘗試使用人工智能設(shè)計跨膜蛋白，為受體的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)加裝一副可定制、可編程的“裝甲”，來精準(zhǔn)調(diào)控GPCR的功能。

“既然人工智能生成文字、圖片和可溶蛋白已經(jīng)十分常見，那為什么不能也用來生成跨膜蛋白呢！”張巖團隊找到學(xué)校的人工智能專家章敏，開展了一場面向膜蛋白“無人區(qū)”的跨學(xué)科探索。

團隊首先構(gòu)建了一種計算“探針”，對受體跨膜表面那些傳統(tǒng)藥物難以觸及的區(qū)域進行系統(tǒng)掃描，將原本研究較少的“無人區(qū)”轉(zhuǎn)化為可被解析的結(jié)構(gòu)空間，逐步鎖定潛在的結(jié)合界面與調(diào)控位點。

在此基礎(chǔ)上，結(jié)合蛋白質(zhì)的序列、折疊構(gòu)象、結(jié)合位點等多種復(fù)雜因素，團隊運用生成式擴散模型等技術(shù)，并教給人工智能一種叫做“結(jié)構(gòu)提示”的策略，讓它在沒有任何天然模板參考的情況下，生成不同功能的高置信度蛋白結(jié)構(gòu)，再進一步通過細(xì)胞功能實驗、冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析等技術(shù)，驗證其功能與結(jié)構(gòu)合理性。

最終，雙方合力構(gòu)建出能夠精確結(jié)合GPCR特定跨膜表位、穩(wěn)定其特定構(gòu)象的跨膜蛋白部件，并在實驗中驗證實現(xiàn)了正向激活、負(fù)向抑制以及偏向性調(diào)控等不同功能。

令人驚喜的是，團隊發(fā)現(xiàn)這套體系賦予蛋白設(shè)計的“可控能力”遠(yuǎn)超預(yù)期。“我們不僅設(shè)計出了讓受體‘關(guān)機’‘開機’或產(chǎn)生偏向性信號的模塊，甚至能讓它具備一定的可編程性?！闭旅艚榻B，基于這套平臺，能更加精準(zhǔn)地對細(xì)胞信號進行重新編程。

張巖表示，該研究成果為一類長期缺乏有效干預(yù)手段的GPCR功能障礙疾病，比如部分帕金森樣綜合征，提供新的治療思路。研究建立起AI驅(qū)動的膜蛋白功能設(shè)計平臺，為理解和利用生命信號系統(tǒng)提供了全新的視角。